Chroniques d'une séquence annoncée

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CHRONIQUES

D'UNE SÉQUENCE ANNONCÉE

1992-2002 : dix ans de programmes Génome

Preface

Des génes et des hommes

Aek PGA de ni 8 Ihe ENTREE ESA TER een 11 PANE 2100) IOS TP SON CS E E E E T 12 Des cartes en voie d'intégration À.3420 dire tennis 20 Généthon : la réussite d'un pari... 23 Carte physique du génome humain : l'état des lieux... 29 FUGUE OY saraseenien aa E taba tnh testes aint otediames sania SETE 36 3. LE DETOUR PAR LES ADN COMPLÉMENTAIRES... 41 Le ae ADN ae en a aaa ea A AE 42 La valse des étiquettes... 51 Génome humain : l'annuaire nouveau est arrivé... 57 ADNCc les inééntoumoblés. nu dpi 62 ADNc ou ADN génomique Elements ulrenmtite nette nt eee 67 Génome : la caverne d'Ali Baba... ou le supplice de Tantale 2... 79 Les HGM se suivent et ne se ressemblent pas... 85 Génome : les méandres de la technologie... 96 5. AUX QUATRE COINS DU GLOBE... 103 Genome au Japon : au-delà des mythes sis in ihniniennenminnitenns 104 USA : un programme génome solidement installé... 109 Grande-Bretagne : un programme Génome à dimension humaine... 113 Où en est le Programme Génome russe 2... 119 Allemagne : enfin un programme Génome humain... 127

FOR Rd ae nn NN dd 136 Très Grand Séquençage : trompe'œil politique ou nécessité scientifique 2... 143 7- VIRRUPTION DES PUCES ide ut 149 Voyage au pays des puces... 150 isis Ow iront les Bee. eu di E E 159 Puces à ADN : les brevets contre le progrès 2... 165 PücesachidlitéS oyto nn ne tie 171 Les heurs et malheurs du séquencage d'ADN à grande échelle... 180 Séquençage génomique : le deuxième souffle... 184 Unéompied'apohisene. se ie ones anmondnet 190

9. EN GUISE DE CONCLUSION... icc ne ue 199

PREFACE

CHRONIQUES D’UNE SEQUENCE ANNONCEE

DES GENES ET DES HOMMES

Il est rare dans l’histoire qu’un même événement eut été annoncé par trois fois, à plusieurs années d'intervalle, simultanément par les Chefs d’États et de Gouvernements des pays dominants sur le plan scientifique et technique. Tel est le cas du séquençage du génome humain dont les résultats très avancés, puis presque complets, puis enfin pratiquement complets furent présentés en grande pompe à la presse en 2000, le 14 et 15 février 2001 et, enfin, en avril 2003 afin de coïncider avec le cinquantième anniversaire de la découverte de la structure en double hélice de l'ADN. Chaque fois, le caractère exceptionnel de cette médiatisation institutionnelle internationale fut justifié par le caractère symbolique, presque métaphysique, du déchiffrage par l'homme de son programme génétique, le « blueprint of human life » et par les extraordinaires bienfaits que ne saurait manquer d'entraîner cette performance technique et scientifique.

Bien avant cette débauche de dithyrambes et de spéculations, Bertrand Jordan fut un observateur avisé, lucide et distancié de l’entreprise, aussi bien dans ses dimensions techniques que politiques, économiques et éthiques. A la fin des années 1980, il avait entrepris une reconversion thématique de l’équipe qu'il dirigeait au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy. Spécialiste des gènes codant les protéines du complexe majeur d’histocomptabilité chez l’homme, theme en parfaite coherence avec les priorités d’un Institut d’ Immunologie, Bertrand Jordan avait décidé de se consacrer plus à la génétique en elle-même. Il s’intéressait, en particulier, à la recherche par clonage positionnel de Sos de maladies génétiques à une époque où le premier grand succès en ce domaine,

‘identification du gene modifié dans la myopathie de Duchenne, venait d'être publié. Un autre témoin de ce bouleversement scientifique était la revue médecine/sciences, créée a la suite d’une initiative conjointe franco-quebécoise, en 1985. C’est au titre de membre fondateur et de Rédacteur en Chef de médecine/sciences que Bertrand Jordan me sollicitat afin de me présenter ses projets. Il envisageait en particulier de prendre une année sabbatique afin de pouvoir visiter, tout autour du monde, les principaux laboratoires engagés dans la « nouvelle recherche en génétique », ce que l'on allait bientôt appeler la génomique. C’est alors qu'émergea l'idée d’une collaboration régulière entre Bertrand Jordan et médecine/sciences, sous la forme de « chroniques génomiques » pour lesquelles j'nventais un logo évocateur, celui d’un individu stylisé arpentant à grands pas la double hélice d'ADN. Ces chroniques débutèrent avant que le tour du monde des grands laboratoires du domaine ne fût entrepris, mais servirent à accueillir, à chacune des étapes de celui-ci, les billets du Docteur Jordan. Ce voyage d’études se situait juste entre deux épisodes très significatifs qui firent entrer les études du génome dans le champ de la « big science », c'est-à-dire celui d'une étude a grande échelle systématisée, optimisée et robotisée. Il s’agit du séquençage systématique des ADN complémentaires par Craig Venter, alors chercheur des NIH américains, puis de l'exploit, en 1992, de l'équipe de Daniel Cohen et Jean Weissenbach au Généthon d’ Évry. Grâce à Bertrand Jordan, médecine/ sciences devint donc un outil privilégié de l'éveil du monde scientifique francophone à à ce nouveau cours des choses. Il s'agissait en fait pour médecine/sciences d'une fonction logique puisque la revue avait été créée en 1985, l’année même de la publication dans Nature de l'identification formelle par l’équipe de Louis Kunkel, aux États- Unis, du gène muté ou délété dans la myopathie de Duchenne. C’est d’ailleurs grâce à la prise de

Préface conscience par le directeur de l'Association Française de Lutte contre les Myopathies de l’époque, Bernard Barataud, du pouvoir de la génétique à la suite de cet exploit des américains que l'AFM s'engageait dans l'aventure du Téléthon et contribuait alors à écrire l'histoire de la génomique. L’actuel ouvrage de Bertrand Jordan commence au terme de ces prémisses, alors que se pose la question des étapes suivantes. C’est donc à un compte rendu détaillé des événements et péripéties ayant conduit au séquençage du génome humain qu’est convié le lecteur. Ce dernier pourra se familiariser avec l'évolution des stratégies expérimentales mises en œuvre, se plonger dans les arcanes de la compétition scientifique et industrielle, s'initier aux subtilités des relations complexes entre le monde scientifique et politique, prendre conscience, enfin, des incertitudes qui persistent quant à la signification réelle de ce long enchaînement d’un peu plus de trois milliards de paires de bases. Celles-ci sont en particulier illustrées par les débats actuels sur la diversité de la séquence du génome dans l'espèce humaine, et sur le nombre de gènes. Craig Venter, dirigeant l'effort de séquençage de la Société Celera Genomics publié le 15 février 2001 dans la revue Science, commenta les résultats obtenus sur un petit échantillon d'ADN appartenant à des personnes d’ethnies différentes. L’échantillon « caucasien », c’està-dire le sujet blanc d’origine européenne, s’avéra être le sien. On ne peut cependant en déduire que Monsieur Venter « se connaisse » pour autant mieux que le commun des mortels, marquant les limites « programmatiques » de la séquence... Quoiqu'il en soit, Craig Venter insista longuement sur le fait que la très grande homogénéité des séquences d'ADN de sujets asiatiques, africains ou européens disqualifiait les thèses racistes. En d’autres termes, la réfutation philosophique des discours inégalitaires fondant les thèses racistes pouvait maintenant laisser place à l'évidence scientifique offerte par le séquençage du génome qui devenait ainsi, vraiment, une œuvre d’une profonde dimension morale. Malheureusement, on pourrait aussi bien indiquer que l’étude du génome démontrait aussi qu’existaient en moyenne entre des individus jusqu'à 3 millions de différences... Lorsque l’on connaît les effets phénotypiques possibles d’une mutation unique, il y a bien évidemment là de quoi largement laisser place à tous les délires. D'ailleurs, nul ne conteste que les quelque 1,4 % de différences entre les génomes d’Homo sapiens et de Pan troglodytes aient des conséquences phénotypiques notables.

L'autre observation dérivée de l'analyse du génome humain et présentée comme une bouleversante surprise fut que l’on n'y pouvait détecter qu’un petit nombre de « gènes », de l’ordre de 25 000 à 30 000. Ce décompte, non encore définitif, repose avant tout sur l'identification des unités de transcription conservées entre espèces et ayant la capacité de coder des protéines. La stupeur déclenchée par cette nouvelle aussi bien que sa signification biologique méritent d’être commentées. Sur le premier plan, la métaphore d’un programme génétique vu comme un langage dont le gène constituerait les mots, et dont la signification serait ainsi largement combinatoire, conduit à n’étre nullement surpris de ce qu’une régulation différente de gènes pratiquement semblables en nombre et très voisins en séquence puisse aboutir à des phénotypes extrêmement différents. Quant à l'aspect quantitatif lui-même, tout dépend à l’évidence de ce que l’on entend par «gènes ». Dans le sens des « facteurs héréditaires » de Gregor Mendel, un gène doit correspondre à tout élément transmissible du génome susceptible d’influer le phénotype. À ce titre, faut-il parler d’un ou de plusieurs gènes lorsqu'une même unité de transcription peut, par des phénomènes d’épissages alternatifs multiples ou d'utilisation de promoteurs optionnels, engendrer des transcrits et des protéines de structure et de fonction fort différentes ? Et comment considérer tous les éléments du génome qui sont transcrits, relativement conservés au cours de l’évolution mais non codants ? Si seul 1,6% du génome des mammifères semblent avoir le potentiel de coder pour des protéines, les régions transcrites et conservées pourraient être dix fois plus étendues. Parmi elles, nul doute que figurent, en particulier, des ARN interférants, des micro-ARN ou d’autres espèces encore dont on sait qu’elles peuvent finement moduler l'expression, voire la structure du génome à différents niveaux : réarrangement génique, méthylation, transcription, stabilité des transcrits, traduction... Or, chacune des unités transcriptionnelles codant pour de telles espèces d’ARN régulateurs peut avoir un effet phénotypique caractérisé et, par conséquent, mérite alors d'être appelé « gène » au sens initial du terme. Ainsi, suivant la convention à laquelle on se réfère, le génome humain, comme d’ailleurs celui des autres espèces, doit avoir de 25 000 a plusieurs centaines de milliers de « gènes ».

Ainsi apparait-il que le séquencage du génome humain dont rend compte l'ouvrage de Bertrand Jordan n’est qu’une étape, certes importante, des progrès de la biologie. Pour reprendre la métaphore linguistique précédemment convoquée, l'on pourrait assimiler le travail ainsi réalisé à une vaste entreprise lexicographique : il va de soi que la possession d’un bon dictionnaire, constitué ici des genes « annotés » est un outil essentiel de toute étude linguistique et littéraire, c’est-à-dire, ici, biologique. Au-delà de cette réalité, fleurissent des déclarations manifestant une incompréhension profonde de ce qu'est le génome ou reflétant des desseins divers, d'essence idéologique, commerciale ou politique. La lecture de l'ouvrage de Bertrand Jordan donnera à ses lecteurs les clés nécessaires pour, dans lavenir, différencier, dans le discours autour des relations entre l’homme et ses gènes, ce qui revient probablement à la prudence scientifique ou bien ressort d’un discours d’une toute autre nature.

Axel Kahn

1. ENTREE EN MATIERE

CHRONIQUES D’UNE SEQUENCE ANNONCEE